Лазерная эпиляция является многообещающей терапией в лечении пилонидальной болезни. Однако крупные контролируемые испытания, необходимые для демонстрации эффективности этой практики, не проводились.
Мы разработали одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование, в котором примут участие 272 пациента с пилонидальной болезнью. Пациенты будут рандомизированы для получения лазерной депиляции крестцово-копчиковой области или наилучшего рекомендуемого стандарта лечения. Первичным результатом является частота рецидивов копчикового отростка через 1 год, определяемая как развитие нового копчикового абсцесса, фолликулита или дренирования пазухи после лечения, что потребует лечения антибиотиками, дополнительного хирургического разреза и дренирования или иссечения в течение 1 года после зачисления. Вторичные исходы включают каждый из следующих показателей в течение 1 года: дни нетрудоспособности пациента, дни нетрудоспособности лица, осуществляющего уход, качество жизни, связанное со здоровьем, удовлетворенность медицинским обслуживанием, отношение к болезни и воспринимаемая стигма, осложнения, связанные с копчиковым отростком, сопутствующие процедуры, хирургическое иссечение, послеоперационные осложнения и соблюдение рекомендуемого лечения.
Это исследование определит эффективность лазерной депиляции волос для снижения рецидивов пилонидальной болезни у подростков и молодых людей по сравнению с лучшим рекомендуемым стандартом лечения.
Введение
Пилонидальная болезнь является распространенным инфекционным заболеванием среди подростков и молодых людей, поражающим примерно 1% лиц в возрасте 15–30 лет. Считается, что заболевание вызывается проникновением выпавших волосков в натальную щель, что приводит к хронической реакции на инородное тело и образованию эпителизированных ходов и срединных ямок. Рекомендации по медицинскому лечению пилонидальной болезни поддерживают тщательную гигиену крестцово-копчиковой области и рутинное удаление волос с помощью механической или химической депиляции. Однако соблюдение этих рекомендаций низкое, и пациенты часто страдают значительной заболеваемостью, связанной с рецидивом заболевания.
Лазерная депиляция волос была изучена как стратегия снижения частоты рецидивов пилонидальной болезни. Несколько исследований продемонстрировали эффективность лазерной депиляции волос для снижения рецидивов пилонидальной болезни по сравнению со стандартным лечением как у взрослых, так и у детей. Эти исследования пришли к выводу, что лазерная депиляция волос является полезным дополнением для предотвращения рецидивов; однако большинство этих исследований были небольшими, ретроспективными или недостаточно контролируемыми, и многие авторы призвали к проведению дополнительных хорошо контролируемых проспективных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) на более широкой популяции.
Поэтому мы разработали проспективное РКИ для определения эффективности лазерной депиляции в снижении рецидивов копчикового отростка по сравнению с лучшим рекомендуемым стандартом лечения. Помимо рецидива заболевания, в этом испытании будут оцениваться другие исходы, важные для пациентов, в том числе инвалидность, связанная с заболеванием, потребность в таких процедурах, как хирургическое иссечение или дренирование, качество жизни, связанное со здоровьем (HRQOL), удовлетворенность медицинским обслуживанием и связанные с ними отношения и воспринимаемая стигма.
Методы и материалы
Дизайн исследования
Это проспективное РКИ, в котором сравниваются два доступных в настоящее время варианта лечения пациентов с пилонидальной болезнью. Контрольная группа получает лучший рекомендуемый стандарт ухода. Группа вмешательства получает лазерную терапию в дополнение к наилучшему рекомендованному стандарту лечения. Схема лечения контрольной группы основана на рекомендациях опубликованных исследований и руководств. Схема лечения группы вмешательства была разработана на основе вмешательств, описанных в ранее опубликованных исследованиях, и пилотного исследования, которое мы ранее проводили в Национальной детской больнице.
Команда заинтересованных сторон
Поскольку это исследование было разработано для оценки исходов, связанных с пилонидальной болезнью, которые важны для пациентов и их семей, мы разработали это испытание при значительном участии междисциплинарной группы заинтересованных сторон, в которую входят пациенты, лица, осуществляющие уход, местные педиатры, врачи скорой помощи, взрослые и детские хирурги и медсестры. Мы привлекаем наших партнеров из заинтересованных сторон через личные индивидуальные интервью и групповые встречи заинтересованных сторон для обсуждения планирования и проведения исследования и распространения результатов. Личные встречи с заинтересованными сторонами проводятся раз в полгода, чтобы получить представление о вопросах, связанных с дизайном исследования, набором, удержанием, ходом исследования и разработкой планов распространения результатов.
Исследуемая популяция
К участию допускаются пациенты в возрасте от 12 до 21 года с диагнозом пилонидальной болезни. Критерии включения были выбраны таким образом, чтобы охватить пациентов с наибольшей частотой возникновения пилонидальной болезни и с наибольшей вероятностью переносимости лазерного лечения. Кроме того, включены все пациенты с пилонидальной болезнью, независимо от количества предыдущих эпизодов заболевания или хирургического анамнеза. Пациенты с фотосенсибилизацией в анамнезе не допускаются к участию в исследовании, а лица с остро воспаленным копчиковым синусом, кистой или абсцессом приглашаются к участию после разрешения острого эпизода болезни. После определения того, что все критерии приемлемости соблюдены, обученный член исследовательской группы приглашает пациента и законного опекуна зарегистрироваться.
Учебная обстановка
Этот процесс проходит в нашем учреждении. Подростки и молодые люди с пилонидальной болезнью в столичном районе Колумбуса, штат Огайо, набираются из клиник, отделений неотложной помощи и стационарных отделений в NCH и Медицинском центре Векснера Университета штата Огайо (OSU), а также из клиник педиатрической практики.
Методы рандомизации
Наша последовательность рандомизации была создана с использованием схемы рандомизированных блоков с блоками размера четыре или шесть, выбранными случайным образом с равной вероятностью. Последовательность была построена с использованием процедуры планирования в SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Он был создан и поддерживается статистиком проекта и недоступен для других участников исследования. После того, как исследовательский персонал подтвердит соответствие пациентов требованиям (более подробно описано ниже) и получит информированное согласие, пациенты, желающие включиться в исследование, рандомизируются в рамках веб-системы сбора электронных данных исследования (REDCap) с использованием ранее созданного списка рандомизации.
Базовая оценка
После проверки соответствия требованиям с помощью первоначального телефонного интервью и снова во время первого визита в клинику перед рандомизацией и лечением как пациента, так и законного опекуна просят предоставить демографическую и социально-экономическую информацию, включая возраст, расу, этническую принадлежность, пол, диапазон годового дохода домохозяйства, профессия (от тех, кто занят по найму), профессия опекуна и конкретное страховое покрытие. Мы также собираем полный медицинский анамнез пилонидальной болезни, семейный анамнез пилонидальной болезни, текущие симптомы пилонидальной болезни, текущий режим гигиены и историю визитов к врачу, посещений отделений неотложной помощи и госпитализаций по поводу пилонидальной болезни. При первом визите в клинику врач из исследовательской группы (1) просматривает протокол и процедуры исследования, (2) объясняет риски и преимущества каждого вида лечения (3) отвечает на вопросы и (4) получает письменное информированное согласие и согласие (для пациентов моложе 18 лет). Ребенка и законного опекуна просят заполнить соответствующий возрасту педиатрический опросник качества жизни (PedsQLTM) и задать вопросы о лечении инвалидности, боли и копчикового отростка, связанных с оказанием медицинской помощи. Пациент также заполняет Шкалу отношения ребенка к болезни (CATIS), а родитель и ребенок заполняют шкалу стигмы, связанной с болезнью. Затем пациентов рандомизируют и информируют об их группе лечения.
Контрольная группа
Субъекты, рандомизированные в контрольную группу, проходят стандартизированное обучение и подготовку по вопросам удаления волос, отражающие наилучший рекомендуемый стандарт ухода. Пациентов и семьи в контрольной группе обучают методам удаления волос, а метод механической депиляции демонстрируется для пациента и лица, осуществляющего уход, при этом медсестра или врач бреют ягодичную щель пациента во время этого визита. При необходимости им рекомендуется выполнять химическую или механическую депиляцию, чтобы на участке не было волос. В клинике им выдают расходные материалы, чтобы они могли проводить эпиляцию в течение следующих 6 месяцев. Кроме того, пациенту и семье предоставляется возможность запланировать дополнительные личные визиты для дальнейшего обучения и обучения удалению волос по желанию.
Группа вмешательства
Как и в контрольной группе, пациентов и их семьи в группе вмешательства обучают методам удаления волос при первом посещении и просят выполнить химическую или механическую депиляцию по мере необходимости, чтобы сохранить область свободной от волос между процедурами в клинике. Классификация типов кожи по Фитцпатрику оценивается при первом визите к врачу и используется для выбора лучшего лазера для удаления волос для каждого пациента. Крем 7% лидокаина/7% тетракаина наносят за 45 минут до процедуры, чтобы свести к минимуму любой дискомфорт, связанный с высокой температурой лазерной обработки. Пациенты получают либо диодный лазер 810 нм (для типов кожи по Фитцпатрику I–IV), либо лазер Nd:YAG 1064 нм (для типов кожи по Фицпатрику V–VI) с энергией 28 Дж при длительности автоматического импульса в течение 400 мс. Субъекты, рандомизированные в группу лазерной депиляции, посещают хирургическую клинику для одной процедуры каждые 4–6 недель, чтобы получить в общей сложности пять процедур. Энергетические настройки лазера последовательно увеличиваются при каждом посещении, чтобы максимизировать эффект депиляции.
Полученные результаты
Первичным исходом является рецидив пилонидальной болезни через 1 год, определяемый как развитие нового копчикового абсцесса, фолликулита или дренирования пазухи после лечения, что требует лечения антибиотиками, дополнительного хирургического разреза и дренирования или иссечения. Вторичные исходы включают каждый из следующих показателей в течение 1 года: дни нетрудоспособности пациента, дни нетрудоспособности лица, осуществляющего уход, качество жизни, удовлетворенность медицинским обслуживанием, отношение к болезни и предполагаемая стигма, осложнения, связанные с болезнью копчика, процедуры, связанные с болезнью копчика, хирургическое иссечение, послеоперационные осложнения и соблюдение рекомендованного лечения.
Оценки и последующие действия
Каждый пациент участвует в исследовании в течение 1 года. Все пациенты посещают хирургическую клинику для первичного визита. Впоследствии пациенты, рандомизированные в группу лазерной терапии, проходят дополнительные визиты для лазерной терапии каждые 4–6 недель, пока они не получат в общей сложности пять процедур. Пациенты в контрольной группе проходят ежемесячное наблюдение через 1, 2, 3 и 4 месяца по телефону или электронной почте с возможностью планирования дополнительных личных посещений по желанию. Мы продолжаем наблюдать за всеми участниками через 6, 9 и 12 месяцев после начала лечения. Исследовательский персонал проводит сбор данных в каждый момент времени последующего наблюдения.
Сопровождение после лазерного лечения
Сразу после каждой лазерной процедуры и через 24 часа пациента просят оценить свою боль от 1 до 10, используя числовую шкалу оценки (NRS). Оценка боли сразу после процедуры проводится лично по завершении лазерной процедуры, а оценка боли в течение 24 часов сообщается исследовательской группе текстовым сообщением, электронной почтой или телефонным звонком на следующий день.
Контроль через 1, 2, 3 и 4 месяцев
Пациент и законный опекун заполняют анкеты с оценкой связанной с оказанием медицинской помощи нетрудоспособности, боли, лечения пилонидальной болезни и посещений отделений неотложной помощи/кабинета врача/больницы, имевших место между последующими оценками. Кроме того, через 2 месяца наблюдения заполняется CATIS, через 3 месяца заполняется шкала стигматизации родителей и детей, а через 4 месяца вводится соответствующий возрасту ребенка и родителей PedsQL™. Опросник удовлетворенности медицинским обслуживанием проводится через 1 и 4 месяца наблюдения. Эти опросы и анкеты заполняются во время личных посещений для пациентов из группы лазерной терапии и по телефону или по электронной почте/через Интернет для пациентов из контрольной группы (если только они не запланировали личное посещение для какого-либо из этих последующих действий, и в этом случае они заполняются при личном посещении).
Контроль через 6, 9 и 12 месяцев
Каждый участник получает электронное письмо или телефонный звонок через 6, 9 и 12 месяцев после первого визита. Последующие действия проводятся с помощью опроса по электронной почте/в Интернете или по телефону с членом исследовательской группы из NCH. Пациент и законный опекун заполняют анкеты с оценкой количества дней нетрудоспособности, боли, ведения пилонидальной болезни и посещений отделений неотложной помощи/неотложной помощи/в кабинете врача/больницы, имевших место между последующими оценками. В возрасте 6 и 12 месяцев вводятся соответствующие возрасту ребенка и родителей PedsQL™ и CATIS. В 9 месяцев вводятся шкалы удовлетворенности медицинским обслуживанием и стигмы, связанной с заболеванием.
Обзор медицинской документации
Анализ медицинских карт проводится для каждого пациента обученным членом исследовательской группы через 1 год наблюдения для сбора данных. Мы записываем все эпизоды лечения, связанные с пилонидальной болезнью, включая стационарные и амбулаторные обращения. Если медицинская карта и отчет о патенте/лице, осуществляющем уход, противоречат друг другу, мы спросим пациента/лица, осуществляющего уход, о любом несоответствующем эпизоде. Если отчеты остаются несогласованными, при анализе данных используется документация медицинских записей о медицинских конечных точках (например, рецидив заболевания, распад раны).
Процедуры сбора данных
Все данные собираются в центральной базе данных REDCap, размещенной в NCH. Чтобы свести к минимуму вариации и улучшить согласованность интерпретации клинической информации, мы используем стандартизированные формы сбора данных с установленными определениями для всех переменных. Эксперты по оценке исходов не видят первичный результат в течение 6 месяцев и 1 года. Расслепление будет иметь место только в случае клинической неотложной помощи.
Размер выборки и мощность
Размер выборки, необходимый для оценки первичного исхода доли пациентов с рецидивирующим копчиковым отростком через 1 год, основан на (1) предыдущих опубликованных исследованиях и институциональных данных о частоте рецидивов копчикового отростка и (2) эффективности лечения лазерной эпиляцией волос для уменьшить рецидивы пилонидальной болезни в предыдущих исследованиях и нашем институциональном пилотном исследовании. В этом РКИ ожидается, что частота рецидивов в течение 1 года составит минимум 12% в контрольной группе и максимум 2% в группе лазерной терапии. Основываясь на этих расчетных частотах рецидивов, при групповом последовательном дизайне с одним промежуточным и одним окончательным анализом, общей частоте ошибок типа I (двухсторонней) 5% и мощности 80%, размер выборки, необходимый для этого исследования, составляет 122 пациентов в каждой группе лечения. Предполагая, что показатель отсева в течение 1 года наблюдения составит 10%, мы планируем включить в каждую группу 136 пациентов, всего 272 пациента.
Планируемый промежуточный анализ
Промежуточный анализ планируется, когда четверть запланированного общего числа пациентов (по 34 пациента в каждой группе) завершит свое 1-летнее наблюдение, а окончательный анализ будет проведен, когда все пациенты завершат 1-летний период наблюдения. Эти два анализа были распределены неравномерно, чтобы обеспечить выполнение промежуточного анализа до того, как будет завершено зачисление в исследование.
На протяжении всего исследования в целях безопасности отслеживали частоту рецидивов пилонидальной болезни через 6 месяцев и 1 год, а также переносимость лазерного лечения. Переносимость лазерного лечения контролируют путем изучения связанных с исследованием серьезных нежелательных явлений (СНЯ), которые включают сильную боль (определяемую как максимальная оценка боли 8 или выше во время или в течение 24 часов после лечения) или ожоги второй степени. Частота СНЯ рассчитывается после того, как каждая группа из 10 пациентов завершила курс лечения. Оценивается процент пациентов с ожогом второй степени или максимальным баллом боли 8 или выше во время или после лечения. Если нижний 95% доверительный интервал этой пропорции превышает 10%, испытание будет остановлено. Уровень 10 % был выбран на основе информации, полученной от пациентов, участвовавших в нашем пилотном исследовании осуществимости и переносимости, в котором они заявили, что даже если бы они испытали острую боль или незначительный ожог, они, вероятно, продолжили бы лечение, поскольку оба эти события являются самоограничивающимися событиями с минимальной длительной заболеваемостью. Эти показатели регулярно доводятся до сведения Комитета по мониторингу данных и безопасности (DSMC).
Методы анализа
Все исходные демографические и клинические характеристики пациентов будут описаны и обобщены в целом и между группами лечения. Баланс этих характеристик между группами лечения будет изучен и сообщен. Данные обо всех характеристиках до лечения (включая демографические данные, расу, этническую принадлежность, социально-экономические переменные, индекс массы тела (ИМТ), клинические характеристики, лабораторные показатели, предыдущие эпизоды заболевания и предыдущие выполненные процедуры) будут собираться у пациента, лица, осуществляющего уход, и медицинская книжка на момент поступления. Это позволит надежно собирать данные с минимальным количеством недостающих данных.
Аналитический план
Средние значения/медианы и стандартные отклонения/межквартильные диапазоны всех исходных демографических и клинических переменных будут оцениваться в общей выборке исследования и сравниваться между группами с использованием t-критерия или U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменные. Для первичного исхода рецидива в течение 1 года мы рассчитаем эту пропорцию и ее 95% доверительный интервал, используя метод Уилсона в обеих группах, и сравним эту пропорцию между группами, используя точный критерий Фишера. Все сравнения результатов будут проводиться с использованием подхода анализа намерения лечить (ITT), при котором данные пациентов анализируются в соответствии с их рандомизированным назначением лечения. Этот анализ основан на гипотезе об ожидаемом снижении частоты рецидивов пилонидальной болезни с 12% в контрольной группе до 2% в группе лазерной терапии.
Неоднородность эффектов лечения будет оцениваться как для первичных, так и для вторичных исходов по четырем представляющим интерес факторам: эпизодам предшествующего заболевания (1, 2, ≥ 3 эпизодов), предшествующему хирургическому удалению (да/нет), полу (мужской/женский), и ИМТ (недостаточный или нормальный вес по сравнению с избыточным весом или ожирением). Неоднородность эффекта лечения будет изучаться путем оценки этих факторов как модификаторов потенциального эффекта путем включения каждого из них в модель, включающую основной эффект лечения, эффект основного фактора и условия взаимодействия для лечения по факторам. Эффекты лечения будут оцениваться для каждого уровня фактора и сравниваться между этими группами. Выявление модификаций эффекта будет производиться с помощью тестов взаимодействия в этих моделях, которые контролируют частоту ошибок для всей семьи в каждом из этих сравнений на уровне 1% (что соответствует максимальной частоте ошибок для всей семьи, равной 9%).
Анализ вторичных исходов также будет проводиться в соответствии с ITT-подходом. Категориальные вторичные исходы (например, осложнения) будут оцениваться с использованием оценочных пропорций и доверительных интервалов и сравниваться между группами с использованием точных критериев Фишера или критерия хи-квадрат Пирсона, как и для первичного исхода. Непрерывные вторичные результаты (например, HRQOL) будут оцениваться с использованием медиан и межквартильных диапазонов и сравниваться между группами с использованием U-критерия Манна-Уитни. Это анализ, основанный на гипотезах, при этом ожидается, что лазерная группа будет иметь меньшую инвалидность как для пациента, так и для лица, осуществляющего уход, более высокие баллы HRQOL, более высокие баллы удовлетворенности медицинским обслуживанием, более благоприятное отношение к заболеванию и воспринимаемая стигма, более низкая частота осложнений, связанных с пилонидальным заболеванием, более низкая частота разрезов и дренирования, более низкая частота хирургического иссечения, более низкая частота послеоперационных осложнений и более высокая приверженность лечению. Мы уделим особое внимание возможности различных эффектов лечения в разных группах, определяемых четырьмя характеристиками пациентов, описанными в предыдущем абзаце. В дальнейшем исследовательском анализе мы изучим полную продольную траекторию HRQOL, о которой сообщают как пациенты, так и опекуны, удовлетворенность медицинским обслуживанием, отношение к болезни и воспринимаемую стигму с помощью линейных моделей смешанных эффектов. Кроме того, будут изучены как первичные, так и вторичные конечные точки, хотя формально статистически не сравниваются, в различных подгруппах, определяемых социально-экономическим статусом пациента (СЭС) и демографическими характеристиками, включая расу, этническую принадлежность, страховой статус, годовой доход домохозяйства и количество жителей домохозяйства. Эти анализы подгрупп будут скорее исследовательскими, чем подтверждающими.
Мониторинг безопасности
Лечащие хирурги и персонал хирургической клиники руководят клиническим уходом за участниками. Жизненно важные признаки, физикальный осмотр и баллы по шкале боли оцениваются в соответствии с протоколом медсестер и стандартами хирургического обслуживания. Лечащий хирург оценивает каждого пациента до и после каждого лечения. Ведется график вызовов исследовательской группы, при этом член исследовательской группы доступен по пейджеру 24 часа в сутки. Любое предполагаемое нежелательное явление (НЯ), выявленное этим лицом, обсуждается с главным исследователем исследования (PI). Был сформирован DSMC, который будет собираться каждые 6 месяцев в течение всего периода набора пациентов и в течение первого года их наблюдения. DSMC рассмотрит данные, предоставленные главным статистиком исследования и другим исследовательским персоналом, участвующим в управлении данными и их анализе. PI исследования будет информироваться обо всех НЯ по мере их возникновения, и исследовательская группа будет проводить ежеквартальный обзор всех НЯ, возникающих в исследовании. Обо всех неожиданных несерьезных НЯ и СНЯ, связанных с участием в исследовании, будет сообщено в устной и письменной форме PI исследования и Институциональному контрольному совету NCH (IRB). Устный отчет поступит в течение 48 часов после происшествия. Письменный отчет о СНЯ (например, о смерти или угрожающем жизни НЯ) будет представлен в течение 7 дней.
Обсуждение результатов
Результаты этого исследования будут важны, потому что заболеваемость пилонидальной болезнью среди подростков высока, и в настоящее время существует мало эффективных методов лечения. Сообщается, что частота рецидивов после менее инвазивных мер, включая антибиотики и/или разрез и дренирование, достигает 30%. Частота рецидивов после хирургического удаления, считающегося золотым стандартом лечения рецидивирующего копчикового хода, также высока. Кроме того, заболеваемость пациентов после хирургического иссечения значительна, при этом значительный процент пациентов страдает от тяжелых раневых осложнений в послеоперационном периоде. Таким образом, лечение явно необходимо для предотвращения значительной заболеваемости, вызванной не только болезнью, но и доступными в настоящее время хирургическими методами лечения. Успех лазерной эпиляции в снижении рецидивов пилонидальной болезни может предотвратить развитие хронических инфекций и ран у многих пациентов, тем самым уменьшая число пациентов, подверженных значительной заболеваемости этим заболеванием. Положительные результаты этого исследования могут изменить парадигму лечения пилонидальной болезни — от той, при которой пациенты, семьи и врачи ожидают рецидивов, к той, при которой менее инвазивная амбулаторная терапия может полностью искоренить заболевание.
Несколько групп признали эффективность лазерной депиляции волос для предотвращения рецидива пилонидальной болезни. Тем не менее, эти группы считают, что дополнительные хорошо контролируемые проспективные исследования имеют решающее значение для установления его эффективности, прежде чем рекомендовать его всем пациентам. Это исследование направлено на определение эффективности лазерной эпиляции волос для уменьшения рецидивов пилонидальной болезни у подростков и молодых людей. Чтобы максимизировать обобщаемость наших результатов, в исследование включаются все пациенты с заболеванием от легкой до тяжелой степени. Результаты этого исследования должны иметь возможность широко распространяться и применяться для лечения пилонидальной болезни у подростков и взрослых пациентов.
